Hans Günther von Kluge werd geboren op 30 oktober 1882 te Posen in West-Pruisen (tegenwoordig Poznan in Polen) en was de zoon van een Pruisische luitenant-generaal. Na een opleiding aan de Kriegsakademie werkte Von Kluge vanaf 1913 als luitenant in dienst van de generale staf in Berlijn.
Tijdens de Eerste Wereldoorlog was Günther von Kluge dus stafofficier. Deel uitmakend van het XXI Korps was hij betrokken bij gevechten aan het Oostfront (Karpaten) en aan het Westfront (Vlaanderen). In 1917 werd hij overgeplaatst naar het Zuidelijke Leger en daarna naar het Alpenkorps. Günther von Kluge kreeg diverse onderscheidingen. Kort voor het einde van de oorlog raakte Von Kluge als officier aan het front bij de 236e Infanteriedivisie zwaar gewond.
Na hersteld te zijn van zijn verwondingen werd Von Kluge na de Eerste Wereldoorlog opgenomen in de Reichswehr. Hij promoveerde in 1930 tot kolonel en was bevelhebber van het 2e Artillerieregiment. In 1933 werd Von Kluge inspecteur van de verbindingstroepen en klom op tot de rang van majoor-generaal. Na de machtsovername door de nazi's werd Von Kluge in 1934 bevelhebber van de 6e Infanteriedivisie en hij werd opnieuw bevorderd, nu tot luitenant-generaal. Tenslotte werd hij in 1936 bevorderd tot generaal der artillerie en voerde de 6e Legergroep aan.
Bij het officiële begin van de Tweede Wereldoorlog in september 1939 tijdens de Duitse campagne tegen Polen had Von Kluge het bevel over het nieuw gevormde Vierde Leger, dat deel uitmaakte van Legergroep Noord. Het Vierde Leger was onder andere betrokken bij de bezetting van Danzig (tegenwoordig Gdansk in Polen). Het Vierde Leger nam in de eindfase van de strijd in Polen ook deel aan de zware gevechten om Warschau. Voor zijn verdiensten in de Poolse veldtocht kreeg Von Kluge het Ridderkruis omgehangen.
Na de succesvolle verovering van Polen werd Von Kluges Vierde Leger overgeplaatst naar het westen waar het zich voorbereidde op de veldtocht tegen Frankrijk en de Lage Landen. Het Vierde Leger maakte deel uit van Legergroep A onder Gerd von Rundstedt en was opgesteld in de regio rond Aachen (Aken). Op 10 mei 1940 ging 'Fall Gelb' van start en het Vierde Leger rukte op door zuidelijk België. Daarna nam het Vierde Leger deel aan de opmars door Noord-Frankrijk in samenwerking met het XV Korps onder bevel van Hermann Hoth. Na het bereiken van de Kanaalkust bij Abbeville eind mei nam het 4e Leger deel aan de tweede fase van de veldtocht. Er werd gevochten tegen de 3e Franse Legergroep waarbij Amiens werd veroverd en de Seine bereikt. Vervolgens werden de havensteden Dieppe, Le Havre, Cherbourg en uiteindelijk Brest onder de voet gelopen. Voor zijn verdiensten in de campagne in het westen werd Von Kluge op 19 juli 1940 bevorderd tot veldmaarschalk.
Op 22 juni 1941 ging Operatie Barbarossa van start (invasie van de Sovjet-Unie). Von Kluge maakte met zijn Vierde Leger deel uit van Legergroep Midden die betrokken was bij de omsingelingsacties bij Bialystok en Minsk. Von Kluge lag echter voortdurend overhoop met Heinz Guderian over de te voeren strategie. Guderian was van mening dat de gemotoriseerde eenheden zo ver mogelijk in de Sovjet-achterhoede moesten doordringen. Von Kluge was behoudender en wenste pas verder op te rukken nadat de infanterie alle Sovjet-verzetshaarden had opgeruimd. Desalniettemin werden er grote vorderingen gemaakt en grote delen van westelijk Rusland werden veroverd. Na de veldslagen bij Smolensk en Vjazma nam het Vierde Leger deel aan de aanval op Moskou in de winter van 1941. Moskou werd echter niet veroverd en de Sovjets lanceerden een massale tegenaanval waarbij de Duitsers verdreven werden uit het gebied ten westen van Moskou.
De nederlaag bij Moskou kostte de Wehrmacht ongeveer 300.000 slachtoffers. Een ander gevolg was dat Hitler een groot deel van de betrokken bevelhebbers ontsloeg, zoals bijvoorbeeld Guderian, Wilhelm von Leeb en de bevelhebber van Legergroep Midden, Fedor von Bock. Von Kluge werd op 19 december aangewezen als de nieuwe bevelhebber van Legergroep Midden.
In het voorjaar van 1942 moest Von Kluge Legergroep Midden laten terugtrekken naar de lijn Vjazma-Rzjev na zware verliezen te hebben geïncasseerd bij verwoede Sovjet-tegenaanvallen. In de zomer van 1942 wist Von Kluge het front aldaar te stabiliseren en in de daaropvolgende winter kreeg Legergroep Midden opnieuw te maken met gigantische vijandelijke tegenaanvallen. Onder Von Kluges bevel stond generaal Walter Model die bij Rzjev een tweede ramp zoals in Stalingrad op een briljante manier verhinderde (de mislukte Russische campagne: Operatie Mars). In januari 1943 kreeg Von Kluge voor zijn prestaties het Eikenloof toegevoegd aan zijn Ridderkruis.
Op 12 oktober 1943 ontsnapte Von Kluge ternauwernood aan de dood toen hij met zijn dienstauto in de buurt van Minsk betrokken was bij een ongeluk. Met zware verwondingen lag Von Kluge meerdere maanden in een hospitaal in Duitsland. Desalniettemin kreeg Von Kluge de Zwaarden aan het Ridderkruis toegevoegd vanwege zijn verdiensten aan het oostfront. Veldmaarschalk Ernst Busch volgde Von Kluge overigens op als bevelhebber van Legergroep Midden.
Reeds in het jaar 1943 was Von Kluge door leden van de militaire verzetsbeweging gepolst om zijn steun aan een staatsgreep te betuigen. Von Kluge ging hier niet op in, maar hij hield het bestaan van de militaire verzetsbeweging voor zich. Ook andere prominente Duitse militairen zoals Erwin Rommel konden Von Kluge niet bewegen om deel te nemen aan enige vorm van verzet. Op 2 juli 1944 werd Von Kluge aangesteld als opperbevelhebber van de Duitse troepen in het westen. De geallieerden hadden inmiddels een stevig bruggenhoofd gevormd in Normandië en na enkele uitputtende veldslagen waren ze erin geslaagd grote delen van het Duitse leger in Normandië te omsingelen bij Falaise. De geallieerden hadden een luchtoverwicht boven de slagvelden, waarvan Von Kluge zelf het slachtoffer werd. Britse jachtbommenwerpers vielen zijn dienstauto aan, waarbij deze zwaar werd beschadigd. Von Kluge zelf bleef ongedeerd, maar de bestuurder en een andere inzittende kwamen om het leven.
Von Kluge was van tevoren niet op de hoogte van de moordaanslag die kolonel Claus Schenk Graf von Stauffenberg op 20 juli 1944 op de Führer pleegde. Hoewel Von Kluge niets met de geplande staatsgreep te maken had, werd hij op 16 augustus uit al zijn posities ontheven. Enkele dagen eerder had Von Kluge al een bevel van Hitler genegeerd en een uitbraakbevel gegeven voor het 7e Leger dat omsingeld was in de pocket bij Falaise. Hitler benoemde Walter Model tot de nieuwe opperbevelhebber van de Duitse troepen in het westen en hij gaf de opdracht aan Von Kluge om naar Duitsland af te reizen om zich te verantwoorden voor het negeren van bevelen van de Führer. Von Kluge wist welk lot hem te wachten stond en onderweg naar Duitsland pleegde hij ter hoogte van Metz in Frankrijk zelfmoord door middel van het innemen van cyaankali op 19 augustus 1944.